Il cardinale Ippolito II d’Este, dopo le delusioni per la mancata elezione pontificia, fece rivivere qui i fasti delle corti di Ferrara, Roma e Fointanebleau e rinascere la magnificenza di Villa Adriana. Governatore di Tivoli dal 1550, carezzò subito l’idea di realizzare un giardino nel pendio dirupato della “Valle gaudente”, ma soltanto dopo il 1560 si chiarì il programma architettonico e iconologico della Villa, ideato dal pittore-archeologo-architetto Pirro Ligorio e realizzato dall’architetto di corte Alberto Galvani. Le sale del Palazzo vennero decorate sotto la direzione di protagonisti del tardo manierismo romano come Livio Agresti, Federico Zuccari, Durante Alberti, Girolamo Muziano, Cesare Nebbia e Antonio Tempesta. La sistemazione era quasi completata alla morte del cardinale (1572). Dal 1605 il cardinale Alessandro d'Este diede avvio ad un nuovo programma di interventi per il restauro e la riparazione dei danni alla vegetazione e agli impianti idraulici, ma anche per creare una serie di innovazioni all'assetto del giardino e alla decorazione delle fontane. Altri lavori furono eseguiti negli anni 1660 - 70, quando fu coinvolto lo stesso Gianlorenzo Bernini. Nel XVIII secolo la mancata manutenzione provocò la decadenza del complesso, che si aggravò con il passaggio di proprietà alla Casa d'Asburgo. Il giardino fu pian piano abbandonato, i giochi idraulici, non più utilizzati, andarono in rovina e la collezione di statue antiche, risalente all'epoca del Cardinal Ippolito, fu smembrata e trasferita altrove. Questo stato di degrado proseguì ininterrotto fino alla metà del XIX secolo, quando il cardinale Gustav von Hohelohe, ottenuta in enfiteusi la villa dai duchi di Modena nel 1851, avviò una serie di lavori per sottrarre il complesso alla rovina. La villa ricominciò così ad essere punto di riferimento culturale, e il cardinale ospitò spesso, tra il 1867 e il 1882, il musicista Franz Liszt (1811 - 1886), che proprio qui compose Giochi d'acqua a Villa d'Este, per pianoforte, e tenne, nel 1879, uno dei suoi ultimi concerti. Allo scoppio della prima guerra mondiale la villa entrò a far parte delle proprietà dello Stato Italiano, fu aperta al pubblico e interamente restaurata negli anni 1920-30. Un altro radicale restauro fu eseguito, subito dopo la seconda guerra mondiale, per riparare i danni provocati dal bombardamento del 1944.  A causa delle condizioni ambientali particolarmente sfavorevoli, i restauri si sono da allora susseguiti quasi ininterrottamente nell’ultimo ventennio (fra questi va segnalato almeno il recente ripristino delle Fontane dell’Organo e del “Canto degli Uccelli”).